NMDA受体调控剂PTSD显示早期疗效

天美国生物技术公司Aptinyx宣布其NMDA调控剂NYX-783在一个创伤后遗症（PTSD）二期临床中显示一定疗效。这个试验招募160位患者，分两个阶段分别使用10毫克、50毫克NYX-783、和安慰剂。第二阶段把第一阶段使用安慰剂也有应答的患者除去、剩下的重新分组。试验一级终点是两个阶段一个叫做CAPS-5分值的改变，两个剂量药物在这两个阶段都错过了这个指标。但是两个剂量对一个亚指标的改善在两个阶段患者合并分析中都与安慰剂有统计显著区分，但在第一阶段患者只有50毫克组、第二阶段患者只有10毫克组有效。另一个有关负面认知的亚指标在第一阶段50毫克组得到统计显著改善，但其它剂量和阶段患者无效。 药源解析 Aptinyx是Naurex被艾尔建以5.6亿美元收购后原班人马在2016年获6500万美元A轮风投支持成立的生物技术企业。故事缘起于氯胺酮这个老麻醉药， 2000年左右耶鲁科学家发现低剂量氯胺酮可以快速缓解重度抑郁。因为氯胺酮是个NMDA部分激动剂，而氯胺酮有滥用风险而且半衰期短、所以寻找更好的氯胺酮类似物立即吸引了诸多企业。Naurex在新型NMDA调控剂研发最领先，开发了“改进版”药物rapastinel，二期临床后被艾尔建以5.6亿美元收购。结果S-氯胺酮鼻腔喷雾制剂Spravato后来成功上市，但rapastinel的三个三期临床同一天宣布失败，折射CNS领域敌我难辨的复杂现实。 Aptinyx延续了NMDA技术平台，与传统纯拮抗剂和激动剂不同、Aptinyx寻找新型NMDA受体别构调控剂。但Aptinyx不再寻找抗抑郁药物，而是针对神经痛、帕金森氏症、和PTSD。Rapastinel的不幸遭遇和去年失败的糖尿病神经损伤药物NYX-2925已经令这个平台受到质疑，今天NYX-783在PTSD的残缺数据令人对这个平台前景更加担心。错过一级终点是最大硬伤，虽然有部分指标与对照组达到统计区分，但剂量关系不合理、第二阶段更容易显示疗效反而在某些指标不如第一阶段。量效关系混乱、疗效不稳定是疗效平庸的标志，很多时候只是试验噪音。尽管如此，Aptinyx还是准备开始这个药物的三期临床。如果失败Aptinyx将需要自己服用NYX-783以抚平创伤。 中枢神经药物研发是重灾区，人脑的复杂程度超出现在的技术可及范围。NMDA在神经传导的关键作用毋庸置疑，但如同街道派出所虽然到处都有但在大脑不同区域的功能可能不同。如Aptinyx所说不同调控方式结果也不同，连激动剂、拮抗剂都不是非黑即白、与天然激动剂浓度和活性有关。不同药物与受体结合后的细胞内信号传递也不同， Trevena花了很多资源开发偏爱型阿片受体激动剂oliceridine、只激活部分胞内信号通路。还有一个主要因素是这些神经受体配体结构相近、选择性通常较差。受血脑屏障限制这些配体分子通常较小，因为结构偏简单就更增加了优化选择性的难度。用其它药物抵消低选择性药物副作用是一个策略，今天有一个研究显示LSD的致幻疗效在健康志愿者基本可以用5HT2A拮抗剂完全阻断。但Alkermes曾经开发几个复方组合如丁丙诺啡和Samidorphan组合ALKS5461，效果不如预期。人脑与实验动物的本质区别也令临床前评价更为复杂，很多中枢疾病就是人类特有的问题。 [19] \t