新一代口服PI3Kδ/CK1-ε双重抑制剂umbralisib获美国FDA优先审查！

TG Therapeutics是一家致力于为B细胞介导的疾病患者开发创新疗法的生物制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理了umbralisib的新药申请（NDA），该药是一种口服磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3K-δ）和酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε）双重抑制剂，用于治疗：（1）已接受至少一种基于抗CD20方案的边缘区淋巴瘤（MZL）患者；（2）已接受过至少2种系统疗法的滤泡性淋巴瘤（FL）。此前，FDA已授予umbralisib治疗MZL的孤儿药资格（ODD）和突破性药物资格（BTD）。 MZL适应症申请根据BTD将进行优先审查，处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2021年2月15日。FL适应症申请将进行标准审查，PDUFA目标日期为2021年6月15日。 FDA还通知该公司，目前不打算召开咨询委员会会议来讨论这一申请。 TG Therapeutics公司执行主席兼首席执行官MichaelS.Weiss表示：“我们非常高兴FDA受理了我们的首次NDA申请，并期待在审查过程中与FDA合作。这是我们在实现为B细胞疾病患者开发新疗法的目标的道路上取得的重大成就，我们相信umbralisib有潜力成为以前接受过治疗的MZL和FL患者的一个重要治疗选择。我们期待着在年底之前提供支持该NDA提交的UNITY-NHL试验的数据。” umbralisib的NDA主要基于UNITY-NHL 2b期试验中umbralisib单药治疗MZL和FL队列的数据，评估治疗复发/难治性MZL或FL患者。该公司先前宣布， 每个队列均达到其总缓解率（ORR）主要终点，达到了独立审查委员会（IRC）确认的40-50%的公司目标指导。 UNITY-NHL是一项多中心、开放标签2b期研究，MZL队列旨在评估umbralisib单药治疗先前接受过至少一种抗CD20方案的MZL患者；FL队列旨在评估umbralisib单药治疗先前接受过至少2种治疗方案（包括抗CD20方案和烷基化制剂）的FL患者；2个队列的主要终点均为IRC评估确定的总缓解率（ORR），目标指导为40-50%。 2019年2月，MZL队列数在主要终点ORR方面达到了40-50%的目标指导值：ORR为52%，其中完全缓解率（CR）为19%、部分缓解率（PR）为33%，疾病稳定率（SD）为36%。中位随访12.5个月时，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到。额外的疗效数据包括：临床受益率88%、86%的患者肿瘤负担减少、治疗至缓解的中位时间为2.7个月、12个月无进展生存率为66%、中位无进展生存期尚未达到。研究中，umbralisib的耐受性和安全性良好。 2019年10月，TG公司宣布： FL队列达（n=118）的ORR主要终点结果达到了40-50%的目标指导值。重要的是，umbralisib单药治疗耐受性良好，安全性与之前报告的一致。详细数据将在未来召开的医学会议上公布。 umbralisib是一种口服、每日一次的PI3Kδ和CK1-ε双效抑制剂，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。PI3K有四种亚型（α、β、δ和γ），其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达，常与B细胞相关淋巴瘤有关。 umbrasib对PI3K的δ亚型具有纳米摩尔效力，并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），这可能具有直接的抗癌作用，也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。 当前已批准的PI3Kδ抑制剂与自身免疫介导的毒性有关，如肝毒性、肺毒性和结肠炎。与已批准的PI3K抑制剂相比，umbralisib的特异性差异、其对CK1-ε的独特抑制作用以及其独特和专利的化学结构可能会在PI3K抑制剂类中具有差异化特征。 umbralisib已在血液系统恶性肿瘤的临床前模型和临床研究中证明了其活性。目前，在CLL和NHL患者中开展的IIb期和III期试验正在继续评估umbralisib的治疗潜力。 除了umbralisib之外，TG公司也正在开发一款单抗药物ublituximab（TG-1101），这是一种糖工程化嵌合IgG1单克隆抗体，靶向CD20，目前处于III期临床开发，评估治疗癌症（慢性淋巴细胞白血病[CLL]、非霍奇金淋巴瘤[NHL]）和非癌症（多发性骨髓瘤[MM]）适应症。 此外，TG公司还有多款资产进入了I期临床，包括PD-L1单抗TG-1501、共价结合布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂TG-1701等。 [19] \t