研究揭示神经退行性疾病的遗传机制

在全球范围内约有5000万人患有痴呆症。两种最常见的形式是阿尔茨海默氏病和额颞叶变性（FTLD），它们发病原因是大脑特定部位的神经元停止功能，从而触发记忆丧失和其他行为或性格发生变化。 世界卫生组织预测，如果没有治愈方法，这一数字每年可能会增加一千万例。然而，预测这些疾病的发作具有很大的挑战，因为神经变性可以在人们出现任何外在症状之前数年就开始。 在最近发表在《Brain》杂志上的一项研究中，康奈尔大学的研究人员揭示了危险因子TMEM106B在髓鞘形成以及阿尔兹海默症发生过程中的作用。分子生物学和遗传学系副教授，Fenghua Hu是本文的主要作者。 Hu说：“我希望对神经变性的分子和细胞机制有更好的了解。希望我们的研究能够促进神经退行性疾病和其他脑部疾病患者的治疗选择的治疗性发展。” 她的团队首先研究了一种名为TMEM106B的特定基因，该基因先前已被确定为多种神经退行性疾病的危险因素，包括阿尔茨海默氏病和FTLD。研究人员还知道，该基因的特定突变会导致神经系统缺陷，称为低髓鞘性白细胞营养不良，从而导致大脑中的髓磷脂缺乏，从而导致运动技能和智力下降。 髓磷脂是包裹神经系统中神经纤维或轴突的脂肪组织。这种组织形成围绕神经纤维的护套，从而保护它们免受损害并允许电流冲沿神经快速传递。Hu等人希望确切地了解TMEM106B中的一个突变如何造成如此大的损害。她还想了解更多有关该基因在正常情况下如何调节髓鞘的形成和维持的信息。 由于Hu实验室看到TMEM106B在负责形成保护性髓鞘组织的少突胶质细胞中表达。其中TMEM106B位于溶酶体中。像胃一样，溶酶体必须保持特定的pH值以保持其酶的活性。当少突胶质细胞形成髓鞘时，溶酶体会清除所有无关物质。它们还可以存储髓磷脂的主要膜蛋白并将其沉积在神经纤维周围的区域。 Hu的团队发现TMEM106B突变阻止了基因调节溶酶体内部的pH值和溶酶体本身的运动，从而抑制了少突胶质细胞构建紧密髓鞘层的能力。Hu还使用小鼠模型注意到整体TMEM106B缺乏导致少突胶质细胞内的溶酶体运动异常，从而在髓鞘中造成了缺陷。此外，研究小组还观察到了突变小鼠的行为变化，包括运动协调性差等。 [19] \t