刘光慧等揭示老年人呼吸和心血管系统易受新冠攻击的分子机制

2019年，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）席卷全球，导致新型冠状病毒肺炎（COVID-19）及系列严重并发症，给人们的生命健康造成严重威胁。目前，该病毒已累计感染2000余万人，其中死亡人数高达80多万。据美国疾病预防控制中心统计，住院死亡病例中超过70%为年龄65岁以上的老年人。与年轻群体相比，老年群体对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）更加易感，且更易发展为重症、甚至死亡。然而，这种老年个体对新型冠状病毒易感的机制尚不清楚，因而极大地限制了临床预防和治疗的实施。 心肺系统如肺脏、心脏和血管等是新冠病毒感染的主要靶标。因此，新型冠状病毒肺炎患者多表现为呼吸急促、缺氧、心脏和血管功能受损等心肺系统相关的一系列症状，且在老年群体中尤为严重。目前，围绕人类心肺系统稳态维持和衰老的细胞分子机制研究还存在诸多挑战。一方面，常用的啮齿类动物模型无法被新型冠状病毒感染，且其衰老规律与人类存在较大差异，难以成为研究人类增龄相关的新冠病毒易感性升高机制的可靠研究模型；另一方面，基于伦理等多方面因素的限制，研究者们难以获得不同年龄段健康个体的临床样品用以相关研究。最新研究表明，人类亲缘关系最近的非人灵长类可以被新型冠状病毒感染，且老年动物表现出与老年人群类似的高易感性。因此，以非人灵长类为模型研究心肺衰老的细胞分子机制及其对新型冠状病毒易感性的影响，具有重要的科学意义。 2020年9月10日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组和中国科学院动物研究所宋默识研究组合作，于《Cell Research》杂志在线发表题为“Single-Cell Transcriptomic Atlas of Primate Cardiopulmonary Aging”的研究论文。该研究以食蟹猴（Macaca fascicularis）为研究对象，基于高通量单细胞核转录组测序技术，首次绘制了年轻和年老非人灵长类心肺组织的单细胞核转录组图谱，同时结合来源于对应个体的主动脉单细胞转录组数据，对呼吸系统和心血管系统衰老的细胞分子变化规律进行了详细解析。 基于单细胞图谱的数据分析，研究人员发现，细胞特异性的炎症反应增加和病毒防御功能受损是非人灵长类心肺衰老的重要特征。其中，肥大细胞、浆细胞和CD8+ T细胞等炎症相关细胞类型在年老个体的肺组织中积累。此外，衰老的心肺系统（尤其是肺组织）中的驻留免疫细胞发生过度活化，并且免疫细胞与基质细胞的炎性互作增强。更为重要的是，随着年龄的增加，新型冠状病毒受体ACE2阳性细胞数目或ACE2表达量在肺泡上皮细胞、心肌细胞和血管内皮细胞中均有增加，为增龄伴随的新冠病毒易感性升高提供了科学依据。 进一步的研究发现，近期被报道的新冠病毒相关机体细胞因子风暴的重要成分之一白介素7（IL7）是介导衰老过程中新冠病毒受体ACE2表达上调的驱动力之一。研究人员发现，IL7在老年个体的心、肺和血管组织中均表达上调；表达升高的IL7可以通过NF-κB依赖的方式刺激人动脉内皮细胞中ACE2的表达升高。此外，研究人员发现一种常见的衰老干预药物维生素C能够抑制IL7诱导的ACE2表达上调。这些研究成果为阐明老年群体中新冠肺炎高发病率和高重症率的原因提供了重要线索，为针对老年群体新冠病毒感染的精准防治提供全新思路和策略。 值得关注的是，研究团队近期同苏文如研究组、王红阳研究组及曲静研究组合作在《Protein & Cell》杂志发表题为“A human circulating immune cell landscape in aging and COVID-19”的研究论文。该研究通过对年轻、年老健康人群以及COVID-19患者外周血单核细胞进行单细胞转录组测序、流式质谱分析以及单细胞染色质开放可及性染色质测序，建立人类衰老相关的外周血免疫细胞的高通量单细胞多组学图谱，从免疫学角度揭示老年群体新冠发病率高及预后差的细胞分子机制。 据悉，该项研究由中科院动物所、中科院北京基因组所、中科院生物物理所、中科院干细胞与再生医学创新研究院、首都医科大学宣武医院、北京医院、北京大学第三医院、昆明医科大学等机构合作完成。中科院动物所刘光慧研究员、中科院北京基因组所张维绮研究员，中科院动物所宋默识研究员为共同通讯作者。中科院动物所助理研究员马帅、中科院生物物理所助理研究员孙淑慧、中科院北京基因组研究所硕士研究生李嘉明、中科院北京基因组所助理研究员范艳玲、中科院动物所曲静研究员，以及北京医院孙亮教授为并列第一作者。该研究受到中科院动物所周琪院士、郑爱华研究员、多曙光高级工程师、首都医科大学宣武医院陈彪教授的支持帮助。 非人灵长类心肺系统衰老的单细胞核转录组研究揭示增龄过程中器官稳态失衡、病毒防御减弱、慢性炎症增加以及SARS-CoV-2易感性升高的分子机制。 [19] \t