挑战胰腺癌 新款ADC药物来了！

胰腺癌被称为“癌症之王”，目前仍是人类最致命的恶性肿瘤之一，早期通常无症状，大多数患者在确诊时都已处于晚期，只有约10%的患者在确诊后5年内仍然存活。不仅传统的化疗和放疗对胰腺癌束手无策，就连革新了多种其它类型癌症治疗的免疫疗法对胰腺癌在很大程度上也是无效的。 11月3日，来自波士顿儿童医院的一个科学家小组在Advanced Science杂志上报道了一项胰腺癌治疗新进展。他们的临床前研究显示，使用一种高选择性、强效抗体偶联药物（ADC）可在胰腺癌小鼠模型中实现显著而持久的肿瘤消退。 胰腺癌之所以很难治疗，一方面是因为，胰腺肿瘤血管化不良，因此，很难把药物递送到肿瘤中；另一方面，与其它癌症不同，胰腺肿瘤细胞被包裹在由间质细胞及其分泌的胞间基质组成的“保护层”中。 “要让药物进入这些肿瘤很困难，而我们开发出了一种新的疗法（chemo-immunotherapy agent），能够比其它疗法更好地选择性识别和穿透胰腺肿瘤。”领导这项新研究的Marsha Moses博士解释道。 具体来说，Moses博士团队开发了一款靶向ICAM1的抗体偶联药物（ICAM1在正常组织中表达受限，但在人类胰腺癌细胞表面过表达）。ADC是由“单抗、细胞毒性药物以及将两者连接起来的连接头（linker）”组成的一类新型靶向药物。由于抗体具有靶向性（可识别癌细胞表面抗原），因此可将细胞毒性分子选择性地直接“运送”到肿瘤细胞中，在发挥抗癌作用的同时，又避免对健康细胞产生影响。 参与该研究的Peng Guo博士解释说：“ADC的大小与单个抗体的大小相似。由于直径非常小，因此这类药物能够比其它创新疗法（如T细胞免疫疗法、纳米药物）更好地穿透‘保护层’，到达胰腺肿瘤细胞。” 将ICAM1作为抗胰腺癌ADC的靶点是研究小组在筛选了肿瘤表面数十种不同的蛋白后做出的选择。ICAM1（即CD54）是免疫球蛋白超家族的一种跨膜糖蛋白，在多种癌症(如胰腺癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤和甲状腺癌)中异常过表达，常与侵袭性表型和不良预后相关。在胰腺癌中，KRAS（G12D）突变会直接诱导ICAM1在胰腺腺泡细胞上表达[KRAS（G12D）突变是发生在70%-95%胰腺癌患者中最常见的致癌突变，能够驱动胰腺肿瘤病变形成]。 在这项研究中，科学家们先在2种人类胰腺癌细胞系和正常胰腺细胞中测试了4种候选ADCs。结果显示，由ICAM1抗体与细胞毒性药物DM1(mertansine，该分子在临床上被用于治疗HER2阳性乳腺癌)偶联而成的ADC优于其它ADC。DM1-ICAM1抗体组合对不表达ICAM-1的非癌性胰腺细胞没有伤害。 接下来，研究小组将携带胰腺肿瘤的小鼠随机分组，接受4种治疗中的一种：1）DM1-ICAM1抗体偶联药物、2）DM1偶联一种非靶向抗体（non-targeting antibody）、3）吉西他滨（用于胰腺癌的一线化疗药物）以及4）一种假性治疗(PBS)。 研究结果显示，与其它组相比，即便只注射了两剂，接受DM1-ICAM1抗体偶联药物治疗的小鼠肿瘤也能表现出显著减小，且这种抗肿瘤疗效在为期14天的研究中一直持续。 DM1-ICAM1抗体偶联药物治疗还有效抑制了多器官（包括肺、肝、脾等）转移。此外，研究者们未观察到DM1-ICAM1抗体偶联药物的毒性作用。 值得一提的是，参与该研究的Jing Huang博士还设计了一款基于MRI的分子肿瘤成像技术，以支持ICAM1 ADC疗法。该技术无需侵入性活检，即可证实肿瘤表面存在ICAM1。这可能有助于预测治疗效果，以及监测疗效变化。 Moses博士说：“虽然其它ADC已经在胰腺癌中进行测试，但没有一个在临床中显示出足够的有效性，而且还会导致脱靶毒性。而我们的方法有望通过特异性靶向以及有效监测实现更强的精准性。” 据悉，接下来，研究团队将开展进一步的研究，希望能够推动这一创新疗法进入临床开发阶段。 [19] \t