类风湿性关节炎(RA)首个抗体药物偶联物(ADC)！艾伯维ABBV-3373概念验证II期研究成功

艾伯维（AbbVie）近日公布了ABBV-3373治疗中度至重度类风湿性关节炎（RA）成人患者一项IIa期研究（M16-560）的新数据。ABBV-3373是一种由抗肿瘤坏死因子抗体阿达木单抗（adalimumab）与糖皮质激素受体调节剂（GRM）组成的新型抗体药物偶联物（ADC）。此次公布的新数据显示，ABBV-3373有效降低了疾病活动，同时没有显示出系统性糖皮质激素作用。 值得一提的是，这是RA治疗方面关于新型ADC的首次结果报道。此次IIa期研究的全部结果将在即将召开的医学会议上公布，并将在同行评议的期刊上发表。 ABBV-3373是由艾伯维开发的一种研究性ADC，由一种新型的糖皮质激素受体调节剂（GRM）连接到阿达木单抗（adalimumab），目的是通过将糖皮质激素有效载荷直接传递到表达膜结合型肿瘤坏死因子（TNF）的活化免疫细胞中，来调节TNF介导的炎症途径。这种ADC被设计成可以精确地靶向活化的免疫细胞，同时显著抑制炎症和减少与糖皮质激素相关的系统性副作用。ABBV-3373是一种未经监管机构批准的研究药物，目前正在研究用于治疗类风湿关节炎（RA）和其他免疫介导疾病。 M16-560研究是一项2a期、多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物对照研究，在对甲氨蝶呤（MTX）反应不足的中度至重度类风湿性关节炎（RA）成人患者中开展，旨在评估ABBV-3373的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受ABBV-3373（n=31，剂量100mg，每隔一周一次[EOW]）或阿达木单抗（n=17，剂量80mg，EOW），治疗12周。 在这项概念验证研究中，使用包含历史数据的贝叶斯统计方法来获得足够的统计能力，这是通过利用阿达木单抗历史数据对试验中阿达木单抗数据进行预先指定的补充来完成的，与ABBV-3373进行比较以进行主要终点分析。这些历史数据是从三个类似治疗环境的阿达利木单抗试验中获得的。主要终点是从基线检查到第12周疾病活动评分28 C-反应蛋白（DAS28-CRP）的变化，并预先指定了两项统计学比较。第一项比较了ABBV-3373和历史阿达木单抗数据的平均结果，成功标准为双侧p值≤0.1。第二项比较了ABBV-3373与合并了试验和历史阿达木单抗数据（成功标准：概率＞95%）。 第一项统计比较的结果显示：与预先指定的历史阿达木单抗平均值（-2.13）相比，ABBV-3373治疗组从基线至第12周主要终点DAS28-CRP变化差异更大（-2.65，p=0.022）。基于贝叶斯分析的第二项统计比较结果显示，与合并了试验数据和历史数据的阿达木单抗相比，ABBV-3373与基线至第12周DAS28-CRP有更大改善相关的概率为90%。此外，对治疗12周期间血清皮质醇水平的评估表明，ABBV-3373没有表现出系统性糖皮质激素作用。 试验中，ABBV-3373的安全性与阿达木单抗总体相似。ABBV-3373的总体不良事件（AE）发生率低于阿达木单抗（分别为：35%[n=11] vs 71%[n=12]）。发生在≥5%患者中的AE是尿路感染，ABBV-3373组有2个事件，阿达木单抗组有1个事件。阿达木单抗组有6%（n=1）、ABBV-3373组有3%（n=1）因不良事件中断治疗。治疗12周期间，ABBV-3373组4例患者（13%[n=4]）发生严重不良事件（SAE），阿达木单抗组为0例（0%[n=0]）。ABBV-3373组，有2个SAE（肺炎和上呼吸道疾病）被认为与研究药物无关。1个SAE是非心源性胸痛、1个SAE被报告为过敏性休克，该患者已完全康复，在后续给药的患者中延长给药时间后没有进一步的过敏事件报告。 艾伯维副主席兼总裁MichaelSeverino医学博士表示：“这项概念验证研究证明了TNF-ADC平台的临床活性及其提高类风湿关节炎患者护理标准的潜力。基于这些结果，我们将推进类风湿关节炎中TNF-ADC平台的开发，并开始在其他免疫介导疾病中的临床研究。” [19] \t