新一代PI3Kδ抑制剂/新型CD20单抗组合(umbralisib+ublituximab)III期临床成功

TG Therapeutics是一家致力于为B细胞介导的疾病患者开发创新疗法的生物制药公司。近日，该公司公布了全球III期UNITY-CLL试验的阳性顶线结果。该试验在先前未接受治疗（初治）和复发/难治性（经治）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中开展，评估了umbralisib与ublituximab（U2）联合用药方案的疗效和安全性，并与obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案进行了对比。 该项试验是根据与FDA达成的特别方案评估（SPA）协议开展的。结果显示，该试验在预先指定的中期分析中已经达到了主要终点：根据独立审查委员会（IRC）的评估，与obinutuzumab+苯丁酸氮芥治疗组相比，U2治疗组无进展生存期（PFS）取得了统计学意义的显著改善（p＜0.0001），在既往未接受治疗（初治）和复发/难治性（经治）CLL患者群体中均观察到了治疗益处。 由于疗效卓越，根据独立数据安全监测委员会（DSMB）的建议，该试验将提前终止。根据该试验的数据，TG公司计划在2020年底之前提交U2方案治疗先前未接受治疗（初治）和复发/难治性（经治）CLL患者的监管申请。 umbralisib是一种口服、每日一次的、新一代PI3Kδ抑制剂，可独特地抑制CK1-ε，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。 ublituximab则是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体，靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的一个独特表位。 如果获得批准， U2将为先前未接受过治疗（初治）的CLL患者、以及对先前疗法治疗无效或复发的CLL患者提供一种新的、无化疗方案。 慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的成人白血病类型，据估计，在2020年，美国将有超过2万例新的CLL病例被确诊。虽然CLL的症状在初次治疗后可能会消失一段时间，但这种疾病被认为是无法治愈的，许多人由于恶性细胞的复发将需要额外的治疗。 UNITY-CLL研究的全球研究主席、英国伦敦巴特斯癌症研究所医学肿瘤学教授John Gribben医学博士表示：“我们非常高兴地看到，这项重要的试验在一线和复发/难治性CLL患者中联合应用umbralisib和ublituximab取得了积极的结果。今天的结果标志着在CLL患者群体中首次成功地进行了基于PI3Kδ疗法治疗方案的III期临床试验，其中包括以前未接受治疗的患者。目前，CLL仍然无法治愈，仍然迫切需要新的治疗方案，特别是那些可提供不同机制和安全性治疗方案。” ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体，靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的独特表位，该表位与目前已上市的多款CD20单抗不同，包括ofatumumab、ocrelizumab/rituximab、obinutuzumab（GA101）。 目前，ublituximab正处于III期临床开发，用于治疗多发性硬化症（MS）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。 umbralisib是一种磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）和酪蛋白激酶1ε（CK-1ε）双效抑制剂，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。PI3K有四种亚型（α、β、δ和γ），其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达，常与B细胞相关淋巴瘤有关。 umbrasib对PI3K的δ亚型具有纳米摩尔效力，并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），这可能具有直接的抗癌作用，也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。 当前已批准的PI3Kδ抑制剂与自身免疫介导的毒性有关，如肝毒性、肺毒性和结肠炎。与已批准的PI3K抑制剂相比，umbralisib的特异性差异、其对CK1-ε的独特抑制作用以及其独特和专利的化学结构可能会在PI3K抑制剂类中具有差异化特征。 今年1月，TG公司启动向美国FDA提交新药申请（NDA），寻求加速批准umbralisib，用于先前已接受治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡性淋巴瘤（FL）患者。 此前，FDA已授予umbralisib 4个孤儿药资格（ODD），包括FL和全部3种MZL（淋巴结、淋巴结外、脾脏MZL）。此外， FDA还授予了umbralisib治疗既往已接受至少一种抗CD20疗法的复发性或难治性MZL成人患者的突破性药物资格（BTD）。 [19] \t