新研究揭示潜在的COVID-19治疗靶点

在一项新的研究中，来自德国歌德大学和法兰克福大学医院的研究人员能够观察到人体细胞在感染SARS-CoV-2---导致人类患上2019年冠状病毒病（COVID-19）的新型冠状病毒---后的变化。他们在实验室模型中测试了一系列化合物，发现了其中的一些化合物可延缓或阻止病毒复制。这些结果如今能够将寻找活性物质的范围缩小到少数已被批准上市的药物上。根据这些发现，一家美国公司报道它正在准备开战 临床试验。一家加拿大公司也利用一种不同的活性物质开始了临床研究。相关研究结果于2020年5月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Proteomics of SARS-CoV-2-infected host cells reveals therapy targets”。 从今年2月份开始，法兰克福大学医院医学病毒学研究所就已掌握了SARS-CoV-2感染细胞培养系统。法兰克福大学医院的Sandra Ciesek教授及其团队就已利用棉签从两名从武汉回来的感染者身上提取的结肠细胞中成功地培养了SARS-CoV-2（NEJM, 2020, doi:10.1056/NEJMc2001899）。 利用在歌德大学第二生物化学研究所开发的一项技术，来自这两个研究机构的研究人员共同展示了SARS-CoV-2感染是如何改变人类宿主细胞的。他们使用了他们在几个月前开发出的一种特殊形式的质谱法（称为mePROD方法）。这种方法可以测定细胞内成千上万种蛋白的数量和合成率。 这些研究结果描绘了SARS-CoV-2感染的发展过程：尽管许多病毒为了有利于自身病毒蛋白的产生而关闭了宿主的蛋白产生，但是SARS-CoV-2只对宿主细胞的蛋白产生产生轻微的影响，病毒蛋白似乎是在与宿主细胞蛋白的竞争中产生的。相反，SARS-CoV-2感染导致细胞内的蛋白合成复合物增加。这些研究人员猜测这是这种病毒的一个弱点，而且他们确实能够使用关闭蛋白产生的物质（即翻译抑制剂）来显著减少病毒复制。 在感染二十四小时后，SARS-CoV-2会导致宿主 蛋白质组的组成发生明显变化：在胆固醇代谢减少的同时，碳水化合物代谢和作为蛋白前体的RNA修饰方面的活动增加了。基于此，这些研究人员通过使用这些过程的抑制剂，成功地阻止了这种病毒在体外细胞培养物中的增殖。使用一种抑制病毒基因组构成单元（building block，这里指碱基或者说核苷酸）产生的物质，也取得了类似的成功。 这些发现已经在大西洋彼岸引起了轰动：与冠状病毒危机开始以来的惯例保持一致的是，这些研究人员立即在预印本服务器和歌德大学第二生物化学研究所的网站上公布他们的研究结果。歌德大学第二生物化学研究所所长Ivan Dikic教授评论道，“我们尽快分享科学发现的‘开放科学’文化以及生物化学家和病毒学家之间的跨学科合作都为这一成功做出了贡献。这个项目开始还不到三个月，就已经发现了针对COVID-19的新治疗方法。” 法兰克福大学医院医学病毒学研究所所长Sandra Ciesek教授解释说，“在这种特殊的情况下，我们也必须在研究中采取新的途径。Cinatl实验室和Münch实验室之间业已存在的合作使得我们能够迅速将研究重点放在SARS-CoV-2上。迄今为止的这些研究结果是对这种跨学科合作方法的极好肯定。” 在细胞培养系统中阻止SARS-CoV-2病毒复制的物质中，有2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG），它直接干扰这种病毒复制所需的碳水化合物代谢。美国Moleculin Biotech公司拥有一种名为WP1122的物质，它是一种类似于2-DG的前体药物。近日，Moleculin Biotech公司宣布，他们正在准备根据法兰克福大学医院的研究结果，利用这种物质进行 临床试验。 基于法兰克福大学医院测试的另一种物质---利巴韦林（Ribavirin），加拿大公司Bausch Health Americas开始了一项有50名参与者的临床研究。 论文共同通讯作者、歌德大学第二生物化学研究所蛋白质量控制组主任Christian Münch博士评论说，“多亏了我们开发的mePROD技术，我们首次能够在实验室里很详细地追踪到感染时的细胞变化。我们显然意识到了我们的研究结果的潜在范围。然而，这些发现是基于细胞培养系统，还需要进一步进行测试。事实上，我们的发现如今可能会立即引发进一步的体内研究，以开发药物，这无疑是一个巨大的幸运。”Münch说，除此以外，在测试的抑制剂中，还有其他潜在的候选物质，其中的一些已经被批准用于其他的适应症。 论文共同通讯作者、法兰克福大学医院医学病毒学研究所的Jindrich Cinatl教授解释说，“成功地使用已被批准的药物中的组分来抗击SARS-CoV-2是抵抗这种病毒的一个绝佳机会。这些物质已得到很好表征，而且我们知道患者对它们的耐受性如何。这就是为何目前全球都在寻找这类物质的原因。在与时间赛跑的过程中，我们的研究工作如今在在哪些方向上能最快地获得成功方面可以做出重要的贡献。” [19] \t