口服GnRH受体拮抗剂前列腺癌III期临床结果优越

近日，Myovant Sciences公布了每日一次口服药物relugolix治疗晚期前列腺癌III期HERO研究（NCT03085095）的额外结果。这些数据扩展了HERO研究的早期发现，证实relugolix与醋酸亮丙瑞林相比在多个终点显示出优越性，具有更低的主要不良心血管事件（MACE）风险。该结果在2020年ASCO上进行了口头报告，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。 HERO是一项随机、开放标签、平行组、多国III期研究，旨在评估relugolix在需要至少一年持续雄激素剥夺治疗（ADT）的雄激素敏感性晚期前列腺癌男性患者中的安全性和有效性。研究中，患者以2：1的比例随机分配，接受relugolix单次口服360mg负荷剂量、之后是每日一次口服120mg剂量，或接受醋酸亮丙瑞林贮库型悬浮液（3月一次）注射治疗。 结果显示，relugolix达到了主要终点，并在6个关键次要终点显示出优于醋酸亮丙瑞林。在主要终点应答者分析中，治疗48周期间，relugolix组有96.7%的患者实现去势水平（＜50ng/dL）的持续睾酮抑制，而醋酸亮丙瑞林组为88.8%。 此次公布的详细次要终点数据显示，停止治疗后，睾酮的快速和深度抑制、PSA反应、睾酮恢复方面存在显着差异。Relugolix组治疗第4天达到去势水平的患者比例为56.0%、第15天提高至98.7%，醋酸亮丙瑞林组第4天为0.0%、第15天为12.1%。此外，relugolix组有78.4%的男性在第15天达到了低于20ng/dL的深度睾酮抑制，醋酸亮丙瑞林组仅为1.0%。Relugolix组有更高比例的患者在第15天实现PSA应答（PSA水平降低＞50%）并在第29天得到确认（79.4% vs 19.8%）。在停止治疗90天后，relugolix组有54%的患者实现正常睾酮水平（≥280ng/dL）、平均睾酮水平为288.4ng/dL，醋酸亮丙瑞林组比例仅为3%、平均睾酮水平为58.6%。该研究的另一个关键次要终点无去势抵抗生存期，预计在今年三季度获得结果。 安全性方面，relugolix组发生MACE的风险降低了54%（2.9% vs 6.2%；HR=0.46；95%CI：0.24-088）。 此外，在有MACE事件史的患者中，relugolix组MACE风险降低了80%（3.6% vs 17.8%）。在HERO研究中，超过90%的患者至少有一个心血管风险因素，包括吸烟和肥胖等生活方式危险因素、糖尿病和高血压等合并症、以及MACE的既往史。 如前所述，HERO研究中的不良事件发生率，relugolix组和醋酸亮丙瑞林组具有可比性（92.9% vs 93.5%）。发生在relugolix组至少10%男性中的最常报告的不良事件是潮热、疲劳、便秘、轻度至中度腹泻和关节痛。 在前列腺癌患者中，更快速地降低睾酮水平、停止治疗后睾酮水平更快速地恢复，均具有临床重要性，这能够潜在地提高患者的生活质量。这两方面的发现都将为晚期前列腺癌患者的治疗过程产生有意义的影响。此外，心血管疾病是前列腺癌患者死亡的首要原因。与常规的GnRH激动剂药物相比，口服治疗方案具有很强的疗效，同时也降低了心血管疾病的风险，这对晚期前列腺癌男性患者来说将是一个重大成就。 综合上述结果，relugolix有潜力成为晚期前列腺癌男性患者一个重要的新治疗选择，将重新定义患者临床护理。今年4月，Myovant向美国FDA提交了一份新药申请（NDA）。如果获得批准，relugolix将成为首个用于治疗晚期前列腺癌患者的口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂药物。 目前，Myovant正在开发relugolix作为一种治疗晚期前列腺癌的单一片剂（每日120mg），同时也在开发一种relugolix复方片剂（relugolix 40mg/雌二醇1.0mg/醋酸炔诺酮0.5mg），用于治疗子宫肌瘤和子宫内膜癌。上个月，该公司报告了子宫内膜异位症首个III期临床研究的阳性结果，另一项III期研究预计本季度晚些时候公布。 [19] \t